Опис
ДНК-діагностика ризику розвитку хвороби Жільбера (UGT1A1) – це молекулярно-генетичне дослідження, яке виявляє спадкову схильність до порушення обміну білірубіну ще до появи перших симптомів. Синдром Жільбера зумовлений поліморфізмом гена уридиндифосфоглюкуронозилтрансферази 1A1 (UGT1A1), що кодує фермент, відповідальний за кон’югацію (зв’язування) непрямого білірубіну в печінці. Своєчасне виявлення генотипу дає змогу скоригувати спосіб життя й уникати провокувальних чинників, що спричиняють епізоди жовтяниці.
Що таке хвороба Жільбера та роль гена UGT1A1
Хвороба (синдром) Жільбера – найпоширеніша спадкова доброякісна гіпербілірубінемія (підвищений рівень білірубіну в крові). За різними даними, вона трапляється в 3-10% населення. Патологія зумовлена зниженою активністю ферменту уридиндифосфоглюкуронозилтрансферази 1A1 (UGT1A1), який у нормі перетворює токсичний непрямий білірубін на розчинну кон’юговану форму, що виводиться з жовчю.
Ген UGT1A1 розташований на 2-й хромосомі. Найбільш клінічно значущий поліморфізм – подовження промоторної ділянки гена за рахунок додаткового TA-повтору в ділянці TATAA-боксу. У нормі ця ділянка містить 6 повторів (A(TA)6TAA), а при синдромі Жільбера – 7 повторів (A(TA)7TAA). Саме ця зміна, позначувана як алель *28, знижує транскрипцію гена, що призводить до зменшення активності ферменту та накопичення непрямого білірубіну.
Типи генотипів UGT1A1 при синдромі Жільбера
| Генотип | Активність UGT1A1 і клінічне значення |
|---|---|
| 6/6, *1/*1 (норма) | Нормальна активність; схильності немає |
| 6/7, *1/*28 (гетерозигота) | Помірно знижена; носійство, можлива легка гіпербілірубінемія |
| 7/7, *28/*28 (гомозигота) | Значно знижена (на 60-80%); синдром Жільбера, симптоматична гіпербілірубінемія |
Клінічні прояви синдрому Жільбера
У більшості носіїв гомозиготного генотипу *28/*28 синдром Жільбера перебігає безсимптомно впродовж усього життя. Клінічна картина проявляється періодично у вигляді жовтяничного забарвлення шкіри та склер, що виникає під впливом провокувальних чинників. Рівень загального білірубіну під час загострень, як правило, не перевищує 80-100 мкмоль/л, тоді як норма становить до 20,5 мкмоль/л.
Основні провокувальні чинники загострень:
- Голодування та суворі дієти – зниження калорійності до 400-800 ккал/добу спричиняє підйом білірубіну вже через 24-48 годин
- Фізичне та психоемоційне перенапруження – посилює навантаження на ферментні системи печінки
- Алкоголь – додатково пригнічує активність UGT1A1
- Інфекційні захворювання – вірусні гепатити, інші інфекції посилюють навантаження на печінку
- Прийом низки медикаментів – інгібітори UGT1A1, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), деякі антибіотики
- Менструальний цикл – у жінок епізоди жовтяниці нерідко збігаються з певними фазами циклу
Клінічне значення ДНК-діагностики UGT1A1, крім синдрому Жільбера
Поліморфізм *28 гена UGT1A1 має практичне значення не лише для діагностики синдрому Жільбера. Це дослідження затребуване в онкології: носії генотипу *28/*28 мають підвищений ризик тяжкої токсичності під час хіміотерапії препаратом іринотекан, оскільки його активний метаболіт SN-38 інактивується тим самим ферментом UGT1A1. Крім того, поліморфізм асоційований із вищим ризиком неонатальної жовтяниці (жовтяниці новонароджених) і підвищеною чутливістю до низки лікарських препаратів.
Показання до призначення ДНК-діагностики ризику розвитку хвороби Жільбера (UGT1A1)
- Періодична безболісна жовтяниця – повторюване жовтяничне забарвлення шкіри та склер без больового синдрому
- Хронічне підвищення непрямого білірубіну – стійка ізольована гіпербілірубінемія за нормальних інших показників функції печінки
- Сімейний анамнез синдрому Жільбера – наявність підтвердженого діагнозу в родичів першої лінії
- Диференційна діагностика жовтяниць – розмежування синдрому Жільбера, гемолітичної анемії, вірусних і токсичних уражень печінки
- Планування хіміотерапії іринотеканом – для оцінки ризику тяжкої токсичності та підбору безпечної дози
- Незрозуміла слабкість, нудота, тяжкість у правому підребер’ї – у поєднанні з нормальними ферментами печінки (аланінамінотрансферазою – АЛТ, аспартатамінотрансферазою – АСТ)
- Періодичні епізоди жовтяниці – на тлі стресу чи інтеркурентних (супутніх) інфекцій
- Планування вагітності – для прогнозування ризику жовтяниці новонароджених
Інтерпретація результату ДНК-діагностики UGT1A1
| Результат тесту | Інтерпретація та рекомендації |
|---|---|
| Норма, 6/6 (*1/*1) | Синдром Жільбера не підтверджено; пошук інших причин гіпербілірубінемії |
| Гетерозиготний носій, 6/7 (*1/*28) | Носійство, симптоми можливі за провокувальних чинників; уникати голодування, алкоголю, гепатотоксичних препаратів |
| Гомозигота, 7/7 (*28/*28) | Синдром Жільбера підтверджено; корекція способу життя, під час хіміотерапії – корекція дози іринотекану |
Важливо враховувати, що ізольований позитивний результат тесту не є підставою для встановлення діагнозу без клінічної картини. Діагноз «синдром Жільбера» правомірний за поєднання генотипу *28/*28 і біохімічно підтверджених епізодів непрямої гіпербілірубінемії. Нормальні значення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази (ЛФ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і відсутність ознак гемолізу (руйнування еритроцитів) роблять імовірність синдрому Жільбера дуже високою за виявлення гомозиготного генотипу.
Диференційна діагностика: синдром Жільбера та інші гіпербілірубінемії
| Стан | Характерні ознаки |
|---|---|
| Синдром Жільбера | Білірубін непрямий; АЛТ/АСТ у нормі; ретикулоцити в нормі; маркер UGT1A1 *28/*28; доброякісний епізодичний перебіг |
| Гемолітична анемія | Білірубін непрямий; АЛТ/АСТ у нормі або злегка підвищені; ретикулоцити (молоді еритроцити) підвищені; специфічного генетичного маркера немає; хронічна анемія |
| Вірусний гепатит | Білірубін прямий і непрямий; АЛТ/АСТ значно підвищені; ретикулоцити в нормі; специфічного генетичного маркера немає; гостре чи хронічне запалення |
| Синдром Дабіна – Джонсона | Білірубін прямий; АЛТ/АСТ у нормі; ретикулоцити в нормі; маркер MRP2 (ABCC2); хронічний доброякісний перебіг |
Підтримка при синдромі Жільбера в МЦ «Альтернатива»
Синдром Жільбера – стан, який не потребує медикаментозного лікування, проте потребує грамотного ведення пацієнта: корекції способу життя, харчування та своєчасного виявлення супутніх навантажень на печінку. МЦ «Альтернатива» пропонує комплексний немедикаментозний підхід, спрямований на зниження навантаження на печінку та профілактику загострень.
За виявленого генотипу UGT1A1 *28/*28 важлива регулярна підтримка функції печінки та жовчовивідних шляхів. Діагностика та лікування захворювань печінки та жовчного міхура в МЦ «Альтернатива» допомагає виявити супутню патологію, яка може посилювати прояви синдрому. За супутніх порушень жовчовиділення може застосовуватися дуоденальне зондування жовчного міхура – процедура, що нормалізує відтік жовчі.
Для м’якої підтримки функції печінки без медикаментозного навантаження за показаннями застосовують очищення печінки та жовчного міхура (печінковий тюбаж) із магнезією чи сорбітом. Оскільки харчування є ключовим чинником профілактики загострень при синдромі Жільбера, фахівці центру розробляють індивідуальні рекомендації в межах дієтологічного супроводу, що виключає голодування та провокувальні продукти. Системне покращення роботи органів травлення забезпечує комплексна діагностика та лікування захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ).
Як допоміжні методи підтримки печінки в центрі застосовують гірудотерапію (лікування медичними п’явками), спрямовану на покращення мікроциркуляції, а за хронічних навантажень на печінку – авторські програми лікування хронічних захворювань, що містять озонотерапію, вісцеральну терапію та індивідуально підібрані немедикаментозні методики.
Підготовка до ДНК-діагностики ризику розвитку хвороби Жільбера (UGT1A1)
- Прийом їжі – для генетичного дослідження голодування не обов’язкове; кров можна здавати через 2-3 години після легкого прийому їжі. Тривале голодування небажане, оскільки саме воно провокує підвищення білірубіну
- Алкоголь – за 72 години до дослідження виключити його вживання
- Куріння – не курити за 3-4 години до забору крові
- Прийом медикаментів – узгоджують із лікарем заздалегідь, оскільки деякі препарати можуть вплинути на результати біохімічних тестів, які проводять паралельно
- Фізичні навантаження – напередодні обмежити
- Емоційний стрес – виключити безпосередньо перед здачею аналізу
Матеріал для дослідження: венозна кров (етилендіамінтетраоцтова кислота – ЕДТА як антикоагулянт).
Метод дослідження: полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) із фрагментним аналізом (визначення кількості TA-повторів у промоторній ділянці гена UGT1A1).
Термін готовності: 5-7 робочих днів.
Часті запитання про ДНК-діагностику ризику розвитку хвороби Жільбера (UGT1A1)
Якщо в мене генотип *28/*28, чи означає це хворобу?
Ні. Наявність гомозиготного генотипу UGT1A1 *28/*28 означає генетичну схильність, але не обов’язково призводить до клінічних симптомів. Багато носіїв цього генотипу живуть без виражених проявів, якщо уникають провокувальних чинників: голодування, алкоголю, надмірних фізичних навантажень і гепатотоксичних ліків. Діагноз «синдром Жільбера» встановлюють за поєднання генотипу з лабораторно підтвердженою епізодичною непрямою гіпербілірубінемією.
Чи потрібно повторювати цей аналіз із часом?
Ні. ДНК-діагностику UGT1A1 виконують одноразово впродовж життя, оскільки досліджують структуру гена, яка не змінюється. Повторне дослідження має сенс лише у виняткових випадках – за сумніву в якості первинного зразка. Для контролю рівня білірубіну за вже виявленого генотипу призначають біохімічний аналіз крові (білірубін загальний, прямий і непрямий).
Чи може синдром Жільбера ускладнитися цирозом або раком печінки?
Ні. Синдром Жільбера – доброякісний стан, який не прогресує в цироз, гепатит чи онкологічні захворювання печінки. Структура печінки при ньому не порушується. Проте пацієнтам важливо спостерігатися в лікаря, оскільки поєднання синдрому Жільбера з вірусним гепатитом, жировою хворобою печінки чи іншими супутніми захворюваннями потребує уваги та корекції.
Чи передається синдром Жільбера у спадок і яка ймовірність у дітей?
Синдром Жільбера успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Якщо обоє батьків є носіями алеля *28, імовірність народження дитини з генотипом *28/*28 становить 25%, носія *1/*28 – 50%, з генотипом *1/*1 – 25%. Якщо синдром Жільбера є в обох батьків, усі діти матимуть генотип *28/*28. ДНК-діагностику дітям проводять за клінічної потреби – за повторних епізодів жовтяниці чи підвищеного рівня непрямого білірубіну.
Здати аналіз на ДНК-діагностику ризику розвитку хвороби Жільбера (UGT1A1) в МЦ «Альтернатива»
ДНК-діагностика поліморфізму гена UGT1A1 – точний спосіб підтвердити або виключити генетичну схильність до синдрому Жільбера. Дослідження допомагає уникнути багаторічного діагностичного пошуку, непотрібних біопсій печінки та необґрунтованого призначення гепатопротекторів, пояснити природу періодичної жовтяниці й дати пацієнту чіткі рекомендації щодо способу життя.
МЦ «Альтернатива» виконує молекулярно-генетичне дослідження UGT1A1 із професійною консультацією за результатами. Якщо у вас чи ваших близьких бувають епізоди жовтяниці, хронічно підвищений непрямий білірубін або є сімейний анамнез синдрому Жільбера, запишіться на консультацію та здайте аналіз у нас.